Los trastornos mentales no suelen regirse por el esquema mendeliano ( “un gen/una enfermedad”), suelen asociarse a caracteres poligenicos, o sea, dependen de un numero pequeño de loci (caracteres oligogenicos) o de muchos genes, cada uno de ellos con un pequeño efecto (poligenes), con mayor o menor contribucion de los factores ambientales.
Todas esas posibilidades se engloban como “caracteres multifactoriales”. Pero incluso los caracteres monogenicos tambien poseen un cierto grado de complejidad, porque muchos de ellos presentan penetrancia reducida (no todos los individuos portadores del genotipo desarrollan la enfermedad), expresion variable (la gravedad de la enfermedad varia enormemente) o pleiotropia (si el gen responsable presenta mas de un efecto apreciable en el organismo).
Un mismo fenotipo puede estar causado por distintos genes en familias distintas y se habla de heterogencidad genetica o de locus. Diferentes mutaciones en el mismo gen pueden causar enfermedades clinicamente diferenciables.
Conclusion: la vulnerabilidad genetica parecer ser el resultado de una combinacion de genes que interactuan en conjunto, bien de forma aditiva o independiente, y que, junto con los factores ambientales, producen un gradiente de vulnerabilidad, de forma que la manifestacion patologica suce cuando el efecto neto de los genes y el entorno alcanzan un umbral determinado.
Los estudios de genetica epidemiologica analizan la asociacion familiar del trastorno (estudios de familias), su modo de trasmision mas plausible (anasilis de segregacion) y las contribuciones relativas de los genes y del ambiente al fenotipo estudiado (estudios de gemelos y de adopcion).
Los estudios familiares comparan el riesgo de desarrollar la enfermedad entre los parientes de los individuos que ya manifiestan el correspondiente trastorno, por lo que no son demasiado concluyentes, pues no se puede determinar en que medida influyen los factores ambientales, pero proporcionan datos preliminares sobre la importancia de los fatores geneticos que sirven de base para posteriores investigaciones.
Los estudios con gemelos, comparan la frecuencia de la enfermedad entre parejas de gemelos monocigoticos con la frecuencia de esta en los gemelos dicigoticos, permitiendo evuluar en que proporcion contribuyen los factores geneticos y ambientales.
Los estudios de adopcion, tratan de evaluar la incidencia de las patologias en indiividuos que han sido adoptados inmediatamente despues de nacer, lo que permite diferencias, en mayor medida, la influencia genetica de la ambiental.
Los estudios de genetica molecular intentan localizar el gen o los genes involucrados en los trastornos psiquiatricos mediante tecnicas de asociacion (determinan la frecuencia de una variable genetica, el polimorfismo, en un grupo de pacientes y en controles) y de ligamiento (determinacion de la recion cromosomica que mas riesgo posee de transportar una determinada enfermedad en una familia o grupo de familia), utilizando marcadores geneticos para los polimorfismos del ADN. Hay que tener presente que el ADN puede presentar duplicaciones o deleciones de fragmentos hasta modificaciones mas sutiles que supongan unicamente cambios en uno o varios nucleotidos, que se originan por errores en los mecanismos de replicacion y reparacion del ADN o por agresiones externas a nuestro entorno.
Estos polimorfismos pueden ser neutros o dar lugar a ciertas enfermedades. Los polimorfismos mas frecuentes son los denominados SNP (single nucleotide polymorphisms) o poliformismos de un solo nucleotido.
No obstante, la mayoria de las enfermedades son producidas por fallos en multiples genes. La accion del medio ambiente puede llegar a ser fundamental sobre la enfermedad, acelerando o retrasando su aparicion.
Psicogenomica.
El gen del receptor D de la dopamina (DRD3) y el gen del receptor de la serotonina del subtipo 5-HT (HTR2A) pueden tener cierta influencia en el riesgo de desarrollar un trastorno esquizofrenico, asi como la asociacion con el polimorfismo valina/metionina del gen COMT (catecol-O-metiltransferasa).
Los estudios del ligamiento han permitido hipotetizar que existe cierta evidencia referente a la presencia de un locus de susceptibilidad al trastorno bipolar que se ubica en la region cromosomica 22q11-12, en la que se incluye el gen que codifica la COMT.
Los estudios de asociacion de pacientes con trastorno bipolar tambien han confirmado frecuencias significativamente mas altas de alelos y genotipos COMT Met 158 y de la region promotora del transportador de serotonina (corto 5-HTTL-PR).
Se ha encontrado una fuerte asociacion entre el alelo Taq A1 del receptor dopaminergico D2 y la conducta esquizoide/evitadora, y tambien su relacion con los pacientes dependientes del alcohol.
Entre las herramientas genomicas empleadas para investigar los genes que peudan estar expresados, en exceso o en defecto, en los individuos con trastornos mentales, cabe mencionar la hibridacion in situ, la reaccion en cadena de polimerasa (PCR) cuantitativa o Northern blot, las tecnicas de micromatrices de ADNc y de oligonucleotidos, y las sondas de ADN colocadas sobre una base compartida.